В центре внимания – болезнь Фабри

Генетика


Болезнь Фабри – это наследственное заболевание, вызванное изменением (мутацией) генетического материала, содержащегося в X-хромосоме (см. генетические особенности).

Из ДНК – строительного кирпичика клеток - состоят 23 пары хромосом. Пара хромосом, которая определяет пол человека, содержит две X-хромосомы у женщин, или X и Y-хромосомы у мужчин. Дочери (XX) наследуют X-хромосому от матери и X-хромосому от отца. Таким образом, все дочери отца с болезнью Фабри унаследуют от него одну измененную X-хромосому; от матери они получат одну нормальную X-хромосому. Наличие одной нормальной и одной измененной X-хромосомы означает, что симптомы болезни Фабри могут и не развиться, а если появятся, то обычно позднее, чем у мужчин. Симптомы болезни Фабри в этом случае также могут быть менее тяжелыми, что означает, что у женщин это заболевание, вероятно, будет сложнее обнаружить. Все сыновья больного мужчины унаследуют от него Y-хромосому, а от матери получат X-хромосому. Поэтому у них  болезнь Фабри не разовьется.

Пример наследования болезни Фабри от больного мужского пола.
Пример наследования болезни Фабри от больного отца.

Если болезнь Фабри имеется у матери, существует 50% вероятность того, что каждый рожденный ребенок также будет иметь болезнь Фабри. Если мальчики получат измененную X-хромосому от своей матери, у них также разовьются симптомы болезни. Однако если им передастся от матери нормальная Х-хромосома, они не унаследуют это  заболевание. Если девочки получат измененную X-хромосому, то у них симптомы болезни Фабри могут как появиться, так и не возникнуть.

Пример наследования болезни Фабри от больной женского пола.
Пример наследования болезни Фабри от больной матери.

Лайонизация и женщины-носители заболевания

Поскольку мужчины имеют только одну X-хромосому, их называют гемизиготными, то есть, имеющими только одну копию каждого гена в X-хромосоме. У мужчин с болезнью Фабри каждая соматическая клетка содержит только дефектную копию GLA-гена. У женщин имеются две Х-хромосомы, поэтому их называют гетерозиготными, то есть, имеющими две копии каждого гена в Х-хромосоме. Женщины-носители болезни Фабри имеют одну дефектную копию и одну нормальную копию GLA-гена в каждой соматической клетке.

Рис. 2. Гипотеза Лайона

inheritance-diagram-russian2

В соответствии с гипотезой Лайона, у женщин в каждой клетке одна Х-хромосома инактивирована, а другая Х-хромосома остается активной (рис. 2) (Lyon et al., 1961 г.).1 Процесс лайонизации протекает произвольно, поэтому в одних клетках будет активен дефектный GLA-ген, а в других клетках будет активен нормальный ген. Случайный характер процесса приводит к тому, что число клеток, в которых активен GLA-ген, отличается не только у разных женщин, но и между тканями одной женщины. Считается, что от числа клеток, в которых активная Х-хромосома несет дефектный ген, зависит то, будут ли у женской гетерозиготы наблюдаться признаки и симптомы болезни Фабри, и насколько они будут выражены . Этот феномен может служить объяснением большей изменчивости признаков и симптомов  болезни Фабри у женщин, чем у мужчин, хотя на это влияют и другие факторы.

Женщины наследуют только по одной Х-хромосоме от каждого родителя. Одна из Х-хромосом в каждой клетке инактивируется случайным образом, а другая несет генетическую информацию. Случайным характером инактивации одной из Х-хромосом отчасти объясняется то, почему клинические проявления и симптомы у женщин более разнообразны.2

Литература

  1. Lyon MF. (Gene action in the X-chromosome of the mouse; Mus musculus L.). Nature 1961; 190: 372-373.
  2. Beck M, Ries M. Fabry disease: clinical manifestations, diagnosis and therapy, 2001.